中年“发福”之谜：脂肪细胞的秘密“觉醒”

研究揭示中年特有的脂肪前体细胞驱动内脏脂肪堆积，依赖LIFR信号，探索其机制或为防治肥胖提供新策略。

脂肪组织在人体中远不止是“储存能量”的仓库，它像一位精密的指挥家，调控着激素分泌和代谢平衡，同时展现出惊人的适应性。到了中年，许多人开始为腰围的悄悄扩张而烦恼，尤其是男性，腹部脂肪的堆积尤为明显。这种内脏脂肪的增多不仅让人体型走样，还与糖尿病、心血管疾病等代谢问题密切相关。脂肪堆积的背后，主要依赖两种机制：现有脂肪细胞体积增大，以及新脂肪细胞的生成。然而，中年为何如此容易“发福”，其深层原因一直是个未解之谜。

为了揭开这一谜团，Wang等人通过一系列巧妙实验，深入研究了中年小鼠的脂肪组织。他们发现，12个月大的雄性小鼠体重显著增加，主要是因为内脏脂肪组织大幅增多，而雌性小鼠的体重增长则相对温和。利用谱系追踪技术，研究团队观察到一个惊人现象：与年轻小鼠脂肪细胞更新缓慢不同，中年雄性小鼠的内脏脂肪组织中有超过80%的脂肪细胞是全新生成的。这种大规模的脂肪生成伴随着细胞肥大、内脏脂肪增多、能量消耗降低和胰岛素抵抗等问题，勾勒出中年肥胖的复杂图景。

更令人好奇的是，这些新脂肪细胞从何而来？研究人员将中年小鼠的脂肪前体细胞(APCs)移植到年轻小鼠体内，并通过三维分析技术追踪其行为。结果出乎意料：中年APCs的生成能力远超年轻小鼠的同类细胞，展现出强大的自我增殖和分化潜能。这表明，中年脂肪细胞的“活力”并非外界环境驱动，而是细胞自身的天赋。进一步通过单细胞RNA测序，研究团队发现了一种在中年小鼠和人类脂肪组织中富集的新型前脂肪细胞，命名为CP-A。

CP-A细胞如同脂肪组织的“青春因子”，在小鼠9个月大时数量开始攀升，12个月时达到顶峰，到18个月时骤减。这些细胞不仅能快速增殖，还能高效分化为成熟脂肪细胞，无论是在实验室培养皿中还是在活体实验中都表现卓越。例如，在移植实验中，CP-A细胞能在短时间内生成大量新脂肪细胞，堪称脂肪组织的“高效工厂”。

研究还揭示了一个关键机制：CP-A细胞的活跃依赖于白血病抑制因子受体(LIFR)的信号传导。实验中，通过药物或基因手段阻断LIFR，CP-A的脂肪生成能力被显著抑制，而年轻APCs的生成过程未受影响。这表明，LIFR信号是CP-A独有的“开关”。更令人振奋的是，长期使用LIFR抑制剂能有效防止小鼠在中年时内脏脂肪的扩张，为未来开发抗肥胖疗法提供了潜在方向。

这项研究颠覆了传统观念——人们常认为脂肪细胞的更新能力会随年龄减退。然而，事实恰恰相反，中年APCs展现出异乎寻常的活力，与其他随年龄功能衰退的成体干细胞形成鲜明对比。尤其引人注目的是，这种脂肪生成的高峰期主要出现在雄性小鼠的内脏脂肪组织，且集中在中年到早期老化阶段，显示出性别、部位和时间上的特异性。

通过整合谱系追踪、移植分析和单细胞测序，这项研究不仅揭示了中年脂肪堆积的细胞机制，还为理解代谢紊乱的病理过程提供了新视角。CP-A细胞的发现，以及LIFR信号的独特作用，点亮了防治肥胖相关疾病的新希望。未来，精准靶向这些“活跃因子”，或许能帮助人们在中年保持健康体型，迈向更健康的晚年。

本文译自 Science，由 BALI 编辑发布。