肺癌溯源新突破：常见肺癌起源于气管细胞

科学家们终于揭开了困扰吸烟者的常见肺癌的起源之谜。来自伦敦大学学院、Wellcome Sanger 研究所和剑桥大学的研究人员，通过对小鼠和人类的研究，锁定了第二种最常见的肺癌的“起源细胞”，并阐明了这些细胞如何在肺部“攻城略地”，最终占据主导地位。

这项发表在权威期刊《科学》上的研究指出，问题的源头在于气管中的一群特殊的基底细胞。这些细胞展现出惊人的竞争力，能够排挤掉其他类型的细胞，逐渐掌控局面，最终它们的“势力范围”会不断扩张，侵入并占据肺部的大片区域。

原来，肺鳞状细胞癌这种疾病，正是由这些特定的基底细胞演变而来。这些细胞会表达一种名为 Krt5 的基因，这个基因在维持细胞结构方面扮演着重要角色。研究团队对此感到兴奋，他们认为这一发现意义重大，为将来实现肺癌的早期诊断，甚至提前预防，点亮了一盏希望的明灯。

令人遗憾的是，肺癌至今仍是全球范围内导致癌症死亡的头号杀手，很多患者确诊时已是晚期，错过了最佳治疗时机。肺鳞状细胞癌作为肺癌中第二常见的类型，其发展往往与长期暴露于有害物质，尤其是吸烟带来的持续性损伤密不可分。这些伤害日积月累，最终导致了癌变。

随着损伤的不断累积，这些细胞会逐渐失去原有的秩序和结构，变得混乱不堪。最终，它们会在气道内壁形成一片片不规则的受损组织区域，也就是我们所说的癌前病变。然而，在细胞从健康状态悄然滑向癌症边缘的这一转变过程中，究竟发生了哪些细微的生物学变化？这一直是个未解之谜。

该研究的资深作者、来自伦敦大学学院医学部的 Sam Janes 教授解释说：“我们这项研究的核心目标，就是想弄清楚在肺鳞状细胞癌真正形成之前，细胞层面到底发生了什么变化，以及这种癌症究竟起源于哪种类型的细胞。”

“我们发现，表达 Krt5 基因的那部分细胞开始变得异常活跃和强势，它们不断排挤周围的正常细胞，抢占地盘。这种扩张的速度非常惊人，最终，仅仅源自气管的少数几个初始细胞的后代，就能侵入并‘征服’大片的正常组织，在某些情况下甚至能占据整个肺叶。而这些异常扩张的细胞，正是最后形成肿瘤的‘种子’。” Sam Janes 教授补充道：“通过深入了解这些变化的起点——也就是‘起源细胞’，以及它们后续的发展路径，我们希望能更有针对性地设计出预防策略，从源头上阻止肺癌的发生，或者至少能大大提前我们发现它的时间。”

为了验证他们的想法并深入探究肺鳞状细胞癌的起源，研究团队设计了一项巧妙的实验。他们选取了两组小鼠，并对它们气管内表达 Krt5 基因的基底细胞进行了特殊标记。这样一来，这些细胞及其后代就像被装上了追踪器，研究人员可以清晰地观察它们在不同时间点的动向和变化。

随后，研究人员让其中一组小鼠接触一种已知的致癌物质，模拟吸烟等环境暴露对气道细胞的影响，目的是观察这种刺激会如何改变细胞的正常行为轨迹。实验结果正如预期：在接触致癌物的小鼠组中，一部分被标记的基底细胞开始不受控制地增殖，并且逐渐“蔓延”到了肺部深处。相比之下，另一组未接触致癌物的对照组小鼠，其气管内的基底细胞及其后代则安分守己，一直停留在它们最初的位置。

来自伦敦大学学院医学部的研究第一作者 Sandra Gómez-López 博士对此解释得更具体：“正常情况下，我们的气道内壁由基底干细胞和腔细胞共同构成，形成一道保护屏障。基底细胞分裂时，可以产生新的基底细胞，也可以分化成腔细胞。这些腔细胞承担着重要任务，比如分泌细胞能产生保护性黏液，纤毛细胞则像小刷子一样摆动，帮助清除吸入的颗粒物和杂质。各种细胞之间维持着一种精妙的平衡。” 她继续说道：“然而，一旦这些细胞暴露在烟草烟雾等致癌物的攻击下，这种平衡就会被彻底打破。我们的实验清晰地表明，最初仅仅是气管里少数几个受损的基底细胞，它们的后代会逐渐占据上风，最终如潮水般席卷并占领肺部的大片区域。”

为了更深入地了解细胞层面的变化，研究人员还运用了先进的单细胞 RNA 测序技术。他们分别比较了健康小鼠与接触致癌物小鼠的气管细胞，以及不吸烟者与当前吸烟者的人类气管细胞。结果揭示了一个有趣的现象：当那些受损的基底细胞(表达Krt5)开始在气道内扩张‘殖民’时，另一群表达不同基因 Krt13 的‘过渡型’细胞数量也随之增多，而与此同时，一些原本负责重要功能的腔细胞类型却变得越来越少，生态平衡被进一步破坏。

不仅如此，研究团队还对吸烟人士的气管和肺部组织样本进行了 DNA 测序分析。结果再次印证了小鼠实验的发现，并且带来了一个更令人惊讶的结论：即使是在同一个人的双肺中，分散在不同位置的多个癌前病变区域，经过追根溯源，发现它们竟然都起源于最初同一个受损的基底细胞！这表明单个‘坏种子’具有惊人的扩散和致病潜力。

掌握了这些关于肺癌起源的关键知识后，研究人员的目标是利用它来开发全新的检测方法。他们希望能够捕捉到癌症发生的极早期信号，甚至在细胞外观尚未发生明显异常时就能识别风险，从而为早期干预争取宝贵时间。此外，深入理解这些‘侵略性’细胞如何在肺部站稳脚跟并扩张势力，也为研发新药提供了思路。或许在未来，我们可以通过药物干预来阻止这一过程的发生，从根本上预防此类肺癌的出现。

英国癌症研究基金会的早期检测与诊断研究项目经理 Talisia Quallo 博士评论道：“在英国，肺癌是导致癌症死亡的最常见原因，约占所有癌症死亡人数的五分之一。这种疾病常常在发现时已经太晚，因此，我们迫切需要找到更早发现肺癌的方法，抓住最佳的治疗时机，提高患者的生存机会。” “这项研究揭示了肺鳞状细胞癌这种常见肺癌在发病前的早期细胞层面变化，并准确指认了引发癌症的元凶细胞类型。当然，我们还需要更多的研究来深化理解，但这些信息无疑为科学家们未来开发新的早期检测手段，甚至是预防策略，铺平了道路。”

该研究的作者之一、来自剑桥大学的 Peter Campbell 教授也分享了他的看法：“弄清楚肺癌为什么会在特定的位置发生，能帮助研究人员和临床医生找到预测或早期发现肿瘤的新途径，从而争取最好的治疗效果。” 他接着强调：“对我而言，这项研究最引人入胜的地方之一在于，我们发现肺鳞癌的发展并非一蹴而就。它起源于一个前体细胞，但这个细胞需要找到肺部一个特定的‘舒适区’——一个有足够空间让它生长、并发生基因变异的环境，才能最终演变成癌症。我们发现，一旦这种特定的‘微环境’形成，患肺癌的风险就会急剧增加。展望未来，我们或许能够识别出那些存在这种高风险区域的个体，并为他们量身定制治疗方案，以尽可能早地预防或治疗肺癌。”

本文译自 medicalxpress，由 BALI 编辑发布。